肝移植受者肾损伤概况

• 常见并发症，影响预后
• 急性肾损伤发生率约32%，40% - 70％进展为慢性肾脏病
• 术前基础差、术中波动及术后CNIs暴露为主要危险因素

肝移植受者肾损伤的危险因素

术前因素

• 肝肾综合征
  • 功能性肾损伤
  • 急性型和慢性型
• 病毒性肝病相关性肾病
  • 免疫复合物沉积等机制
  • 蛋白尿、血尿和肾功能减退
• 药物性肾损伤
  • 长期用利尿剂等药物

术中因素

• 血流动力学紊乱
• 肾静脉回流受阻
• 缺血再灌注反应
• 大量输血

术后因素

• 免疫抑制剂使用
  • CNIs剂量依赖性肾毒性
• 感染
• 代谢紊乱
• 排斥反应及其他并发症

其他因素

• 受者基础状态
  • 合并高血压等
• 供体特征
  • 高胆红素等

肝移植受者中mTOR抑制剂发挥免疫抑制与肾功能保护作用的基础机制

免疫抑制机制

• 抑制mTORC1，阻断T细胞增殖信号
• 促进调节性T细胞分化与扩增
• 抑制树突状细胞成熟及抗原递呈

肾功能保护机制

• 干预TGF - β信号通路，抑制肾脏纤维化
• 激活细胞自噬通路，清除受损细胞器
• 调节细胞代谢与线粒体功能，减轻氧化应激

西罗莫司与依维莫司差异

• 结构与药代动力学略有不同
• 肾功能保护效应基本一致，西罗莫司某些方面略具优势

mTOR抑制剂在肝移植术后肾功能保护中的应用

mTOR抑制剂在肝移植术后早期肾损伤中的应用

• 术后早期肾损伤主要表现
  • 以AKI为主
  • 70% - 80％发生在肝移植术后3d内
  • 以尿素和其他含氮废物潴留以及细胞外液电解质 - 容量失衡为主要表现
• 术后早期肾损伤的诊断标准
  • 48h内血清肌酐升高值 >26.5μmol/L
  • 7d内血清肌酥上升至≥ 1.5倍基线值
  • 连续6h尿量＜0.5mL/(kg·h）
• 早期使用mTOR抑制剂的风险
  • 增加肝动脉血栓形成及切口愈合延迟的风险
  • 单药抗排斥效果不佳，导致排斥反应发生率升高
• 早期肾功能不全的处理建议
  • 至少在术后2周后启用mTOR抑制剂，谨慎评估风险与收益
  • 术前及术后早期先通过免疫诱导，延迟或减量使用CNIs
  • 常以IL - 2R单克隆抗体或抗胸腺细胞球蛋白为免疫诱导剂，施行MPA类药物联合低剂量糖皮质激素和CNIs（术后第1个月血药浓度谷值维持在6 - 10ng/mL）的三联免疫抑制方案
  • 手术1个月后，根据CNIs血药浓度谷值减少CNIs的剂量，同时开始加用mTOR抑制剂

mTOR抑制剂在肝移植术后中晚期肾功能损伤中的使用

• 肝移植术后CKD发生率及影响
  • 发生率高达17.1% - 80.0%
  • 随着存活时间延长，肾损伤发生率和相关病死率逐渐升高
• 肝移植受者术后CKD的定义及分级
  • 参考2024年KDIGO更新的《慢性肾脏疾病评估与管理临床实践指南》，定义为持续3个月以上的肾脏结构或功能异常
  • 根据CKD的病因、GFR水平（G1 - G5）和白蛋白尿水平（A1 - A3）进行分级
• mTOR抑制剂联合CNIs的效果
  • 西罗莫司或依维莫司联合低剂量CNIs可显著改善肾功能并降低CKD发生率
  • 联合mTOR抑制剂的CNIs减量或撤除方案逐渐被广泛运用
• 预防肾损伤的关键措施
  • 术后延迟CNIs的使用并及时减量CNIs
  • 肝移植术后1个月（4 - 6周）开始使用西罗莫司并减量CNIs，明显降低中度CKD发生率
  • 依维莫司联合降低他克莫司方案较标准他克莫司方案可显著减缓eGFR下降
• 中度肾损伤受者的处理建议
  • 术后尽早（3个月内）启动mTOR抑制剂转换联合CNIs减量方案，能最大限度起到肾功能保护作用
  • 现有研究未显示西罗莫司与依维莫司在肾功能保护方面存在显著差异

mTOR抑制剂在肝移植术后的转换时机

• 转换时间分类
  • 术后早期（≤3个月）、中期（4 - 12个月）和晚期（>12个月）
• 转换时机与肾功能获益的关系
  • 早期转换较晚期转换更有利于肾功能改善或维持
  • 过度延迟转换可能使获益受限
• 建议
  • 排除禁忌并综合免疫风险后，尽早实施mTOR抑制剂转换并同步降低CNIs暴露
  • 术后早期转换窗口为4 - 6周，谨慎平衡受者的风险和受益
  • 结合受者多种因素进行个体化综合决策
• 注意事项
  • 不推荐完全停用CNIs，尤其在术后早期阶段
  • 免疫诱导方案可获得显著的肾功能保护作用，但长期作用的证据较为有限

mTOR抑制剂的使用剂量与血药浓度监测

• 西罗莫司
  • 推荐起始负荷剂量为1 - 3mg，维持剂量通常为0.5 - 3mg/d
  • 目标药物浓度谷值建议控制在4 - 8ng/mL
  • 推荐在第5 - 7天首次检测药物浓度谷值，并据此调整剂量
  • 每次剂量调整后建议间隔约1周再次复测
  • 治疗初期（前2 - 4周）应每周监测1次，连续两次稳定后可调整为每个月1次
  • 进入长期维持阶段后，建议至少每3个月监测1次
• 依维莫司
  • 推荐起始剂量为0.75 - 1.0mg，每12小时口服1次
  • 目标药物浓度谷值建议控制在3 - 8ng/mL
  • 建议在起始治疗第4 - 5天首次测定药物浓度谷值
  • 后续在剂量调整期间每周监测至少1次，直至连续测值稳定在目标范围内
  • 达到稳态后，术后3个月内每2周需监测1次，术后3个月后可改为每个月1次

mTOR抑制剂的不良反应

• 血脂代谢异常
  • 接受西罗莫司治疗的肝移植受者中，脂质代谢异常发生率可达20% - 46％
  • 机制主要与脂蛋白代谢清除减少及肝脏脂质合成及分泌增加相关
• 血细胞减少症
  • 可能出现骨髓抑制相关不良反应，包括贫血、白细胞和血小板减少等
  • 贫血多见于肝移植术后早期阶段，多数程度较轻，部分可通过补充铁剂或应用促红细胞生成素等药物改善，少数需输血治疗，仍无法缓解者应考虑减量或停用
• 切口愈合不良
  • 可能在术后早期影响切口的结构完整性，导致筋膜开裂、切口愈合延迟、切口疝、吻合口愈合不良、胆漏等并发症
  • 建议在术后伤口基本愈合后（一般4 - 6周）再启用mTOR抑制剂，并在使用初期密切监测伤口愈合情况
• 口腔黏膜病变
  • 表现：浅表、直径小于1cm、圆形或类圆形口腔溃疡
  • 出现时间：用药早期，约开始服用后1周内
  • 缓解方法：局部使用类固醇药物、非甾体抗炎药或舒缓性漱口剂，无需调整系统免疫抑制方案
• 间质性肺炎
  • 发生率：与药物剂量密切相关
  • 临床表现：干咳、呼吸困难，偶见咯血
  • 检查：胸部X线平片显示“磨玻璃样”渗出，需高分辨率CT明确诊断；支气管肺泡灌洗液无感染性病原证据
  • 发病机制：可能与细胞介导的自身免疫反应或对肺泡结构的直接毒性损伤有关
• 蛋白尿
  • 影响：未及时干预可成CDK进展危险因素，抵消肾功能获益
  • 监测：启用前完成尿蛋白基线评估，治疗期间动态监测
  • 机制：作用于肾小球足细胞致滤过屏障受损；下调肾小球内皮细胞血管内皮生长因子相关信号加剧足细胞损伤
  • 临床情况：肾移植和其他器官移植受者均有报道，部分出现显著蛋白尿或肾病综合征；肝移植转换西罗莫司部分受者尿蛋白增加，≥1000mg/d与肾功能恶化相关；合并糖尿病肾病受者发生及加重风险更高
  • 处理：拟启用前评估基线并密切监测；中重度蛋白尿受者慎用转换策略；持续进展性蛋白尿或达肾病综合征水平，排查因素，考虑减少剂量、调整方案或停用

推荐意见

• 肝移植围术期肾损伤影响长期生存结局（推荐强度：A，证据级别：1b）
• 认识CNIs肾毒性，个体化评估并优化方案（推荐强度：A，证据级别：1a）
• 围术期高危受者采取措施降低肾损伤（推荐强度：B，证据级别：2a）
• 肾损伤风险或CNIs相关肾毒性受者考虑用mTOR抑制剂（推荐强度：B，证据等级：2a）
• 对于肝移植术前已存在肾功能不全，或术后早期发生急性肾功能不全的肝移植受者，推荐采用免疫诱导方案并联合MPA类药物，延迟术后使用CNIs，并在术后1个月开始减少CNIs的剂量，同时开始加用mTOR抑制剂，尽可能保护肾功能，避免肾损伤进展（推荐强度：A，证据级别：1b）
• 对于肝移植术后1个月内出现的AKI，需使用mTOR抑制剂且无其他替代方案时，应十分谨慎地评估受者的风险与收益。一般建议在术后2周后再启用，无特殊情况暂不推荐术后2周内启用mTOR抑制剂（推荐强度：B，证据级别：2b）
• 因mTOR抑制剂在肝移植术后早期存在潜在的HAT、伤口愈合不良、增加免疫排斥反应风险，不建议在肝移植术后早期采用mTOR抑制剂单药的免疫抑制方案。如有特殊情况，应多学科团队谨慎评估受者的风险与收益（推荐强度：A，证据级别：1b）
• 肝移植术后CNIs减量并联合mTOR抑制剂＋MPA类药物的免疫抑制方案，有助于保护受者肾功能，预防术后中晚期CKD的发生，且术后早期使用优于晚期使用（推荐强度：A，证据级别：1a）
• mTOR抑制剂初始应用应与CNIs联合，而非单独使用，以降低BCAR的风险。推荐在mTOR抑制剂药物浓度谷值达稳态后再逐步下调CNIs剂量，避免因免疫抑制不足导致排斥（推荐强度：B，证据级别：2b）
• 对于已发生CKD的肝移植受者，减量使用CNIs并联合mTOR抑制剂＋MPA类药物，有助于延缓CKD进展（推荐强度：B，证据级别：2b）
• 西罗莫司推荐起始负荷剂量为1 - 3mg，维持剂量为0.5 - 3mg/d，药物浓度谷值维持在4 - 8ng/mL。首次血药浓度监测应在用药第5 - 7天进行，剂量调整后间隔约1周复查，前2 - 4周每周监测，后期可延长至每月1次（推荐强度：B，证据级别：2b）
• 依维莫司推荐起始剂量为0.75 - 1.0mg，每12小时口服1次，药物浓度谷值目标为3 - 8ng/mL。推荐在起始用药第4 - 5天监测首次药物浓度谷值，剂量调整期每周监测1次，稳态达成后每2 - 4周复查，长期稳定后每个月复查（推荐强度：B，证据级别：2b）
• 建议在肝移植受者使用mTOR抑制剂期间，密切监测并积极干预其相关不良反应，特别是高脂血症、血细胞减少、蛋白尿、切口愈合不良、口腔溃疡、间质性肺炎等（推荐强度：B，证据级别：2a）

展望

• 作用：兼具免疫调节、抗肿瘤、肾功能保护等多重作用，临床前景良好
• 问题：术后肾损伤干预高等级循证医学证据有限
• 研究方向
  • 探索个体化治疗策略，优化剂量与联合免疫方案
  • 研发新型药物制剂与递送技术
  • 开展多中心、大样本、临床RCT研究，积累长期随访数据
  • 借助人工智能与大数据技术构建智能化药物管理平台